Ще разгледаме и анализираме проблема с лечението на една от най-често срещаните видове инфекциозни заболявания на човека, причинени от ДНК-съдържащи вируси – вируси херпес типове 1 (HSV-1) и 2 (HSV-2) и вируса на варицелла зостер. Помислете за терапевтична ефективност е най-важна група противогерпетических лекарства – ациклических пуриносодержащих нуклеозидов, която е представена ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром.

Последното наркотици, и получи международно признание, представен в националната литература е минимално. В тази статия предоставя данни, свързани с него от фармакокинетиката, функции и механизъм на действие и клинична ефективност при лечението на кожни лезии – много разпространена генитален, както и опоясывающего херпес. В статията следва информация за лечението на тези форми херпес-вирусна инфекция при ХИВ-инфектирани пациенти.

Необичайно широко разпространение на херпес инфекция, многообразието от клинични форми на нейните прояви латентен характер на течението, периодично съчетание с рецидиви на клиничните прояви, създават огромни трудности по отношение на разработването на средства за лекарствена терапия херпес-вирусна инфекция човек. Заедно с това днес и в обозримо бъдеще може основателно да се говори за това, че съвременната медицина са без съмнение големи възможности за (лекарствени средства) за лечение на херпес-вирусна инфекция.

Таблица 1.
Лечение на инфекции, причинени от вируса HSV-1 и HSV-2 при ХИВ-инфектирани пациенти

Епизод първичен херпес	Ацикловир - 400 mg per os 3 пъти по 7-10 дни Валацикловир - 1 г per os 2 пъти по 7-10 дни Фамцикловир - 250 mg per os 3 пъти по 5 дни
Епизод рецидив	Ацикловир - 400 mg per os 3 пъти по 5 дни - 200 mg per os 5 пъти 5 дни - 800 mg per os 2 пъти по 5 дни Валацикловир - 500 mg per os 2 пъти по 5 дни Фамцикловир - 125 mg per os 2 пъти по 5 дни
Дълга супрессорная терапия	Ацикловир - 400 mg per os 2 пъти Валацикловир - 500-1000 mg per os 4 пъти Фамцикловир - 250 mg per os 2 пъти
Кожно-мазен прояви	Ацикловир - 400 mg per os 3 пъти по 5-10 дни, Валацикловир -1 г per os 2 пъти по 5-10 дни, Фамцикловир - 250 mg per os 3 пъти по 5 дни

Създаване на лекарства антигерпетической фокус – забележително постижение, като на съвременната фундаментална медицина, така и клиницисти. Това се определя от лекарства, принадлежащи към клас модифицирани нуклеозидов, а именно ациклическими пуриносодержащими нуклеозидами. Това е ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Фамцикловир започва да се прилага в медицинската практика, по-късно – през втората половина на 90-те години. В тази публикация ние разглеждаме основните въпроси на лечение херпес инфекция на човека и, на първо място, механизъм на действие на посочените лекарства. Ние разглеждаме и проблема с лекарствената терапия херпес-вирусна инфекция за пример широко разпространена генитален херпеси също така разгледа актуални въпроси дерматологична терапия херпес инфекция, предизвикана от вируса на херпес-зостер.

Разглеждането на цялата група данни лекарства (таблица. 1, 2), ние отделяме голямо внимание фамцикловирувъв връзка с това, че в проучвате информация за едно лекарство не е достатъчно.

Таблица 2.
Лечение на инфекция, причинена от вирус варицелла-зостер при ХИВ-инфектирани пациенти и болни от Спин

Ацикловир	Варицела или херпес зостер - 20 мг/кг (около 800 мг) per os 5 пъти по 7 дни Диссеминированная или висцеральная форма - 10 мг/кг венозно 3 пъти по 7 дни
Валацикловир	Херпес зостер- 1 г per os 3 пъти на ден
Фамцикловир	Херпес зостер херпес - 500 mg per os 3 пъти в денонощието 7 дни

Гениталният херпес

Гениталният херпес – един от най-често срещаните видове инфекциозни заболявания на човека с всички признаци на епидемията. Сред инфекции, предавани по полов път инфекции гениталният херпес се нарежда на първо място и, според различни оценки, съответно някъде 45-70%, което директно се отразява на високо ниво на инфекция на населението HSV-2. По редица регионарных оценки в САЩ антитела срещу HSV-2 са 32% от бременните жени. В САЩ не по-малко от 16% (а според някои оценки до 32%) от населението с пятнадцатилетнего възраст е заразяване на HSV-2 (по данни на антителоносительства).

Гениталният херпес – едно от честите след цитомегаловирусной прояви на инфекция при ХИВ-позитивни и болни от Спин. Данните от литературата сочат, че генитальная герпетическая язва увеличава вероятността от заразяване с човешкия имунодефицитен вирус.

След първото клинично епизод инфекция на HSV-2 е предимно срытый характер, локализуясь в свещената ганглии. Периодичната реактивация на HSV-2 инфекция води до последващо клинични епизоди генитален херпес. Изолация HSV-2 от изъязвленной повърхността има голямо диагностично значение, за да потвърдите етиологията на херпес язви. HSV-2 може да репродуцироваться в клетките на този огнището на поражение в най-високите неспоменат. Заедно с това и в периода между двете епизоди (межрецидивный период) на фона на липсата на клинични прояви също е възможно непосредствена изолация на вируса от шийката на матката, вулвата и ректум при жените; от кожната покривка на пениса, пикочния канал и ректум при мъжете. При такива пациенти вирус изолирани и от урината.

Въпреки че в условията на асимптоматична инфекция титър на вируса намалява значително, въпреки това се запазва висока степен на вероятност изолация HSV-2, особено ако се прилагат высокочувствительные линия перевивных клетъчни култури. Съвсем очевидно е, че и бессимптомная инфекция е неоспоримо епидемиологичното значение.

Вирусът на херпес-зостер

Вирусът на херпес-зостер (варицелла зостер) – этиологический фактор варицела и опоясывающего херпес (опоясывающего жълтеница). Тази разновидност на кожна херпес инфекция, засягащи най-често се лица в зряла и напреднала възраст. Инфекцията е латентен характер с локализация в корешках дорсальных и тройничных ганглии. Везикулярные обриви се локализират най-често по тялото (виж фиг. 11 сатен, с. 216), а също и на предната част на главата. Тези елементи съдържат вируса в най-високо титре. Образувани на мястото на мехурчета кафяво също съдържат вируса.

Болковият синдром на остър период, както и постгерпетические невралгии – най-чести прояви на опоясывающего херпес.

Молекулярен механизъм на действие противогерпетических лекарства: ацикловира, валацикловира и фамцикловира

За разлика от ацикловира, валацикловир и фамцикловир има предлекарствами и след перорален прием се превръщат в ацикловир и пенцикловир съответно, и след това в трифосфорилированные получени в резултат на метаболитните преобразувания, предприети в чревната стена, черния дроб и в заразената клетка. В случай валацикловира това е свързано с пряко образуването на ацикловира, в случай фамцикловира процес на превръщане в пенцикловир е по-трудно. За това е необходимо, тъй като ферментативное деацетилирование, така и следното за него ферментативное окисляването на пуриновой част на молекулите, което води до образуването на гуаниловой част на молекулата. В резултат на такава промяна фамцикловира и формира структура пенцикловира – съвсем ново вещество.

Този процес осигурява висока бионаличност пенцикловира. Спомнете си, че бионаличността на пенцикловира когато се приема перорално, фамцикловира на джантата и достига до 77%. Бионаличността на ацикловира – до 20%, валацикловира – 57%.

В заразени с HSV и вируса варицелла-зостер (ВВЗ)-клетки, и само в тях, се извършва три пъти по-фосфорилирование ацикловира и пенцикловира, т.е. има място за тяхното активиране. Първият етап на фосфорилиране катализиран от ензима вирусна тимидинкиназой. Важно е, че афинитет вирусна тимидинкиназы до пенцикловиру е много високо (така, за тимидинкиназы HSV-1 е в 100 пъти по-висока, отколкото афинитет към ацикловиру). Превръщането на монофосфатов ацикловира и пенцикловира в ди - и директно в трифосфаты се извършва всъщност клетъчни ензими. В такива условия концентрацията на трифосфата пенцикловира достигне доста високи стойности и не може да надвишава сама по себе си за ацикловиртрифосфата 30 пъти.

Лекарите, специализирана в лечение на херпес инфекцияе важно да се знае, че заразените с вирус клетки такава активна форма на пенцикловира (трифосфат) высокостабильна и има период на полуразпад 9-20 ч в сравнение с 0, 7-1 ч за ацикловиртрифосфата. Този период на висока вътреклетъчната концентрация на трифосфата пенцикловира важно, тъй като, първо, показва по-малка зависимост на ефективността на фамцикловира от неговата концентрация в кръвта; второ, защото са създадени условия, осигуряващи непрекъснато потискане на синтеза на ДНК, и, следователно, потискане на копия на вируса в засегнатата клетка; на трето място, се създават условия, в резултат на които, драстично намалява вероятността от образуване на щамове на вируса на херпес, резистентных за този наркотик.

Под формата на трифосфата пенцикловир инхибира синтеза на вирусна ДНК, като потиска активността на вирус-специфичен ензим ДНК-полимеразы. Пенцикловир вече в първите часове на контакт със заразените клетки (2 ч) потиска синтеза на ДНК на HSV-1 повече от 90%; ацикловир за същия период от време – около 50%. Естествено, че такава функция пенцикловира важно за ранно въздействие върху герпетическую инфекция. И В двата случая е доказано, че и двата препарата не потискат синтеза всъщност клетъчните ДНК в изученном диапазон на концентрация. В бесклеточных системи ясно прозира, че формирането на ДНК-полимеразой HSV-2, развиваща се верига на вирусна ДНК облигатно се прекъсва ацикловиртрифосфатом в съответствие с радикалния терминационным механизъм. В същите тези условия пенцикловиртрифосфат под формата на монофосфата многократно се включва в нарастващата верига на вирусна ДНК, което постоянно води до ограничаване на растежа до пълно прекратяване. В базата на два различни механизми за потискане на синтеза на ДНК се намират структурни различия в ациклической част молекули ацикловира и пенцикловира.

Известно е, че от пациентите, заразени с вируса на херпес, изолируются щамове HSV-1, 2 и ВВЗ, резистентные до ацикловиру. По-често такива щамове изолируются при ХИВ-инфектирани пациенти. В основата на лекарствена резистентност на вируса на херпес към тази група лекарства е генетичен дефект, свързан с липсата на тимидинкиназной активност, което прави невъзможно първият акт на фосфорилиране, т.е. синтеза на монофосфатов ацикловира и пенцикловира. Заедно с това не по-малко от тази част на клинични вирусни изолати запазена чувствителност към пенцикловиру на фона на драстично намалената чувствителност към ацикловиру. Това се определя от свойствата на вирусна тимидинкиназы при такава група изолати на вируса на херпес.

В експерименти върху животни (мишки и морски прасета) е инсталирана на висока активност фамцикловира (пенцикловира) при експериментална кожна, генитальной и системна херпес инфекция. В експерименти, направени за модели иммуносупрессивных животни (мишки BALB/c), при изучаването на реактивации скрит херпес-вирусна инфекция валацикловир (предлекарство ацикловира) притежава по-малък ефект в сравнение с фамцикловиром, и последният е по-ефективно подтиснати процес реактивации.

Известно е, че фамцикловир създава оптимални възможности за бионаличността на пенцикловира да достигне 77% при однократном орален прием на пациент 500 мг фамцикловира. Такова ниво на абсолютна бионаличността на значително по-високи, отколкото при други ациклических аналози гуанозина – ацикловира и дори валацикловира. Средни фармакокинетические параметри пенцикловира при разовом прием на 500 mg фамцикловира здрави доброволци малко зависи от приема на храна и представляват: максималната концентрация в плазмата (Cmax) 2, 6-3, 17 мкг/мл, време за постигане на максимална концентрация в плазмата (tmax) 0, 9-2, 0 ч, площ под кривата "концентрация-време" (AUC) 7, 9-8, 43 мкг*ч/мл, бъбречни клиренс (CLR) 25-30 л/ч, време на крайната фаза на полуэлиминации (t1/2) 2-2, 25 ч. Фармакокинетика пенцикловира на база оценка на количествата, Смах и AUC е линейна в диапазона от дози на прием фамцикловира от 125 до 750 мг. Когато се приема перорално, меченного 14С фамцикловира до 60% радиоактивни маркери се отделя с урината в първите 6 часа, за първите 24 часа – до 73% етикет, а останалите 27% тагове открояват с изпражненията в рамките на 72 ч. При внутривенном въвеждането на пенцикловира с урината се екскретира 94% от този наркотик. Според изследователите, отделянето на пенцикловира бъбреците се определя активна секреция на бъбречните каналчета. Фармакокинетика пенцикловира смислено не се променя при връчване на прием фамцикловира, и на признаци на кумулирования на лекарството липсват.

Ефективността на лечението на генитален херпес

Помислете за резултатите от плацебо-контролирани изследвания на ефективността на фамцикловира при профилактика на рецидиви на генитален херпес, в първия от които участваха 375 жените. Фамцикловир се прилага перорално в дози от 125 мг и 250 мг 1 и 2 пъти на ден и 500 мг еднократно дневно в продължение на 120 дни. След 4 месеца лечение при 48% от пациентите в групата на плацебо са наблюдавали вирологически потвърден рецидив, а в групата, получавала фамцикловир 250 mg два пъти на ден, рецидив е само при 10% от пациентите. Други групи клиницисти през 1998 г. публикува резултатите от плацебо-контролирани проучвания за лечение на рецидивирующего на генитален херпес с помощта на перорално прилагане на фамцикловира. В проучването са участвали 455 пациенти, при които в 94% от случаите на тази диагноза е потвърдена лабораторно. Средната продължителност на заболяването е 7 години, а през последните 2 години по 85% от пациентите е не по-малко от 10 на рецидиви на генитален херпес. Лечение фамцикловиром продължи в продължение на 52 нед. Бяха получени следните резултати. Средната срок до появата на първия рецидив в размер на повече от 7 месеца при допускане на най-малката доза фамцикловира – 125 мг 3 пъти на ден. В случай на дози от 250 мг 2 или 3 пъти на ден този процент е равен на 10 месеца. В групата на същите пациенти, лекувани с плацебо, този времеви период е около 7 нед. Друг важен резултат е увеличаване на не по-малко от 3 пъти за група лица, които не са докладвани на рецидиви на генитален херпес в продължение на 6 месеца. В група пациенти, леченных по схеми 125 мг 3 пъти на ден и 250 мг 2 пъти на ден, това се наблюдава при 70-72% от пациентите. В групата лекувани с лекарството по схема 250 мг 3 пъти на ден – от повече от 80% от пациентите. Средната от броя на рецидивите, отбелязани болни в продължение на една година, е от 1 до 1, 8 в групата лекувани с фамцикловир, 5, 1 в групата на лицата, лекувани с плацебо. Средната от броя на рецидивите, потвърдени от лекарите в тези групи е 1, 4, 4, съответно. В хода на прилагането на фамцикловира в режим на двойно-сляпо проучване (12 месеца) е създадена добра поносимост на този наркотик, както и набор от странични ефекти е сходен с такава в групата лекувани с плацебо.

Оценка на ефективността на фамцикловира в контролирани проучвания се извършват при лечение на иммунокомпетентных пациенти с диагноза рецидивирующего генитален херпес (не по-малко от 6 епизода). Общият брой на пациентите надвишава 1000, лечение фамцикловиром започнахме след 6 часа след началото на появата на първите симптоми на рецидив на генитален херпес. Дневната доза на лекарството е 125 и 250 mg 2 пъти на ден, курсът на лечение е продължило 5 дни. В групата на плацебо вируса на херпес спира да бъде изолиран в средно след 3 и 4 дни; в групи, лекувани с лекарството, този период намаляха до 1, 5 ден (р<0, 0001). Естествено, че това е в следствие на антигерпетического действия фамцикловира, който по време на орален прием на ефективно прониква под формата на пенцикловира в джобовете на герпетических лезии.
Използваните схеми за лечение на генитален херпес фамцикловиром, регистрирано в описаните контролирани клинични проучвания, са, както изглежда, оптимални и може да се препоръча и на нашите клиницистам, които вече имат известен опит клинично прилагане на фамцикловира.

Клинична ефективност при лечение на опоясывающего херпес

В контролирани клинични проучвания за лечение на херпес зостер-вирусна инфекция участваха около 1000 иммунокомпетентных възрастни пациенти. Тази група включва повече от 50% от мъже и жени на възраст над 50 години. Пациентите получават фамцикловир през устата в различни дози 3 пъти на ден в продължение на 7 дни. Лечението започна в рамките на 72-часов период от появата на везикулярных обриви. Лечение фамцикловиром в еднократна доза 250 мг 3 пъти на ден беше значително по-ефективен, отколкото в групата на пациентите, лекувани с плацебо. Това ясно се прояви в намаляване на периода на изолация на вируса от везикули и корички, намаляване на времето за изчезването на корочкосодержащих елементи и график за пълното зарастване на герпетических щети. Фамцикловир в доза 250 мг 3 пъти на ден значително в сравнение с плацебо снижал тежестта на болката в острата фаза на инфекцията процес, това са така наречените остри болки.

Такъв ефект фамцикловира се отнася към групата на пациенти с обширни участия – над 50 херпес-зостерных елементи. Е налице значително намаляване на выраженности болезнени усещания в продължение на остър период. Постгерпетическая невралгия – болезнените прояви след остър период – в продължение на следващите 5 месеца, вследствие на лечение фамцикловиром е значително по-малко изразени в сравнение с групата, получавала плацебо.

В друго клинично проучване фамцикловир сравнение с ацикловиром. Лечението започна в ранната фаза на остър период от време (72 часа). Пациентите получават фамцикловир в различни дози, включително и в доза 250 мг 3 пъти на ден. Ефективността на тази схема е била добре е сравнима с ефективността на ацикловира, който пациентите са били лекувани в големи дози 800 mg 5 пъти на ден. Това е израз на същото броя дни, през които е имало зарастването на герпетических елементи, пълно листа на корички, липсата на нови пузырьковообразных обриви.

През 1998 г. д-р Engel доведе сравнителен анализ на публикувани резултати от клинични изследвания терапия на генитален херпес с помощта на фамцикловира, ацикловира и валацикловира. Лечение фамцикловиром определя максималният процент на пациенти, при които липсват рецидиви в рамките на
г. – 72%. При пациенти, лекувани с ацикловир и валацикловир – 40-49%. Средната време, появата на първия рецидив възлиза на 336 дни в групата лекувани с фамцикловир и 250 дни в групата лекувани с ацикловир.

Прилагането на фамцикловира във всички дози допринесли за по-бързото прекратяване на болезнени явления, в сравнение с групата на пациентите, лекувани с ацикловир. Клиницисты заяви, че терапия фамцикловиром води до изчезване на болката явления (остри болки и постгерпетической невралгии) в 1, 4-1, 8 пъти по-бързо, отколкото в групата на пациентите, лекувани с ацикловир.

Добре известно е, че проявите на герпетической инфекция са на разположение при ХИВ-инфектирани пациенти и особено при пациенти със Спин. С цел терапия за херпес по предписват на пациентите ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Лечението се изпълняват по схеми, приети за лечение иммунокомпетентных пациенти (виж таблица. 1, 2).

Г. На А. Галегов

Научно-изследователски институт на вирусология им. Da Im Иваново ОВНИ, Москва; Московска медицинска академия им. И. М. Смърт

Лечение и профилактика

Обратно към началната